Lo usual es atribuir la causa de las enfermedades
mentales al entorno, con algunos raros casos de origen genético. La vanguardia
de la patología molecular —la ciencia que busca las causas últimas de la
enfermedad humana— está derribando ese paradigma al mostrar hasta qué punto el
entorno actúa a través de los genes. Científicos de Tokio revelan hoy que los
transposones, o genes saltarines que cambian de posición en el genoma en las
ucélulas precursoras de las neuronas, son una causa mayor de la esquizofrenia.
Los transposones generan variedad neuronal durante el desarrollo normal. Su
movilidad excesiva puede deberse a causas hereditarias, pero también provocarse
por el entorno, lo que puede explicar las actuales paradojas sobre la genética
de las enfermedades mentales.
No es que el genoma de las neuronas se vuelva loco,
todo empiece a ir mal y el azar acabe causando la esquizofrenia. Los meros
errores pueden ser la causa de raras enfermedades hereditarias —las
monogenéticas o debidas a la mutación de un solo gen—, pero las grandes
enfermedades humanas, como el cáncer o el trastorno mental, tienen unas
componentes genéticas mucho más sutiles.
La razón de que los transposones generen la
esquizofrenia es que se insertan cerca de genes esenciales para el desarrollo y
el funcionamiento del cerebro. Así no solo alteran su actividad, sino también
la forma en que responden al entorno. La regulación de los genes depende
precisamente de las secuencias de ADN que tienen al lado, y el transposón
protagonista de este estudio, llamado L1, contiene secuencias especializadas en
responder al entorno y regular a los genes vecinos. En eso se basa su función
durante el desarrollo normal, y también en la génesis de la esquizofrenia.
Tadafumi Kato, Kazuya Iwamoto y sus colegas del
departamento de Psiquiatría Molecular de la Universidad de Tokio, en
colaboración con otras instituciones japonesas, presentan en la revista Neuron, una referencia en el campo,
una investigación del cerebro de 48 pacientes de esquizofrenia y 47 personas
control, complementada con estudios genómicos, experimentos en células madre
derivadas de pacientes y comprobaciones en modelos animales como ratones y
macacos. Todos los resultados apuntan a la misma conclusión: un claro
incremento de los sucesos de transposición en las neuronas, o las células
precursoras de las neuronas, en el córtex cerebral prefrontal —la parte más
anterior del cerebro, y la que ha experimentado un mayor crecimiento durante la
evolución humana— de los pacientes de esquizofrenia, o los modelos celulares o
animales basados en ellos.
El descubrimiento de los transposones, o elementos
móviles de ADN, por Bárbara McClintock fue uno de los hitos de la biología del
siglo pasado, y uno de los que siguió una senda más tortuosa. McClintock, tal
vez la genetista más brillante del siglo XX, acabó recibiendo el premio Nobel
en los años ochenta por un descubrimiento que había demostrado en los cuarenta
más allá de toda duda razonable, ante el escepticismo general. Que los genes,
la base de datos biológica que había definido Mendel, pudieran moverse y saltar
por los cromosomas no era del agrado del biólogo medio en esa época.
A menor escala y salvando todas las distancias, como en
la geometría fractal, el descubrimiento, fundamentalmente por Fred Gage, del
Instituto Salk de California, de que el transposón humano L1 estaba activo en
los precursores de las neuronas, fue uno de los grandes saltos conceptuales de
la década pasada. Y su recepción por la elite científica está resultando
igualmente lento.
Pero los datos son tozudos, y siguen acumulándose a
favor de la gran visión de McClintock: que los transposones modifican el genoma
en respuesta al entorno.
El estudio japonés no estaba dirigido específicamente a
la esquizofrenia; los autores también han examinado tejidos cerebrales
obtenidos de pacientes de trastorno bipolar y depresión grave, en un intento
general de asociar las principales enfermedades mentales con unas altas tasas
de transposición. Los resultados, sin embargo, solo son significativos en el
caso de la esquizofrenia. Los científicos de Tokio, sin embargo, han sido
capaces de demostrar el efecto de ciertos factores del entorno, de los que se
sabe que aumentan el riesgo de esquizofrenia en una variedad de situaciones,
sobre todo en los periodos perinatales y neonatales, con unas altas tasas de
movilidad del transposón L1.
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